Carbonyl Chemistry

Carbonyl Chemistry

-        Organometallic Additions

 

          Organologam adalah nukleofil yang sangat kuat, dan menyerang kelompok karbonil untuk memberikan alkohol, membentuk ikatan CC baru. Reaksi dari dua kelas ini reagen organologam dengan senyawa karbonil, adalah salah satu cara paling penting untuk membuat ikatan karbon-karbon.

-        Alkylations

Alkilasi adalah transfer gugus alkil dari satu molekul ke molekul lainnya. Gugus alkil dapat ditransfer sebagai alkil karbokation , radikal bebas , karbanion atau karbene (atau ekuivalennya). Sebuah gugus alkil adalah bagian dari molekul dengan rumus umum C_nH_2n+1 , di mana n adalah bilangan bulat yang menggambarkan jumlah karbon yang dihubungkan bersama. Misalnya, gugus metil (n =1,CH₃) adalah fragmen molekul metana (CH₄). Agen alkilasi menggunakan alkilasi selektif dengan menambahkan rantai karbon alifatik yang diinginkan ke molekul awal yang dipilih sebelumnya. Ini adalah salah satu dari banyak sintesis kimia yang dikenal. Kelompok alkil juga dapat dihilangkan dalam proses yang dikenal sebagai dealkilasi.

Alkilasi alken (ditunjukkan dengan warna merah adalah propena) oleh isobutana adalah proses utama dalam kilang untuk menghasilkan oktan "alkilat" yang lebih tinggi untuk pencampuran bensin, dalam contoh ini menghasilkan isoheptana. Ini dikatalisis oleh asam kuat seperti asam fluorida (HF) dan asam sulfat (H₂SO₄).

-        Michael Reaction

Reaksi Michael atau penambahan Michael adalah penambahan nukleofilik dari carbanion atau nukleofil lainnya menjadi senyawa karbonil tak jenuh α, β. Itu milik kelas konjugat yang lebih besar. Ini adalah salah satu metode yang paling berguna untuk pembentukan ringan ikatan C-C.

Dalam skema ini, substituen R dan R pada nukleofil ( donor Michael ) adalah gugus penarik elektron seperti asil dan siano yang membuat metilena hidrogen bersifat asam membentuk karbioni pada reaksi dengan basa B. Substituen pada alkena yang aktif, juga disebut akseptor Michael , biasanya adalah keton yang membuatnya menjadi enon , tetapi juga dapat berupa gugus nitro .

Mekanisme reaksi adalah 1 (dengan gugus alkoksi R) sebagai nukleofil:

Deprotonasi 1 oleh basa menyebabkan karbanion 2 distabilkan oleh kelompok penarik elektronnya. Struktur 2a hingga 2c adalah tiga struktur resonansi yang dapat ditarik untuk spesies ini, dua di antaranya memiliki enolate ion. Nukleofil ini bereaksi dengan alkena elektrofilik 3 untuk membentuk 4 dalam reaksi adisi konjugasi . Abstraksi proton dari basis terprotonasi (atau pelarut) oleh enolat 4 hingga 5 adalah langkah terakhir. Jalur reaksi didominasi oleh orbital, bukan elektrostatik, pertimbangan. HOMO enolat stabil memiliki koefisien yang besar pada atom karbon sentral sedangkan LUMO dari banyak senyawa beta, unsaturated carbononyl memiliki koefisien besar pada karbon beta. Dengan demikian, kedua reaktan dapat dianggap lunak . Orbit- orbital frontier terpolarisasi ini memiliki energi yang sama, dan bereaksi secara efisien untuk membentuk ikatan karbon-karbon yang baru.

Seperti penambahan aldol , reaksi Michael dapat dilanjutkan melalui enol , silil enol eter dalam penambahan Mukaiyama-Michael, atau lebih biasanya, nukleofil enolat. Dalam kasus terakhir, senyawa karbonil distabilisasi dideprotonasi dengan basa kuat (enolisasi keras) atau dengan asam Lewis dan basa lemah (enolisasi lunak). Enolat yang dihasilkan menyerang olefin aktif dengan 1,4- regioselectivity , membentuk ikatan karbon-karbon. Ini juga mentransfer enolat ke elektrofil . Karena elektrofil jauh lebih sedikit bersifat asam daripada nukleofil, transfer proton yang cepat biasanya mentransfer enolat kembali ke nukleofil jika produknya dapat dihilangkan; Namun, seseorang dapat mengambil keuntungan dari lokus baru nukleofilisitas jika elektrofil yang sesuai adalah liontin. Tergantung pada keasaman relatif dari nukleofil dan produk, reaksi dapat bersifat katalitik dalam basis. Dalam kebanyakan kasus, reaksi tidak dapat diubah pada suhu rendah.

-        Carbonyl Condensation Reactions

Sebelum meninjau reaksi kondensasi karbonil, mari kita lihat dua struktur yang penting dalam memahami perilaku gugus karbonil dalam reaksi kondensasi. Proton alfa (proton yang melekat pada karbon yang berdekatan dengan karbonil) relatif bersifat asam (pKa ≈ 20) karena stabilisasi resonansi dari basa konjugat.Atom hidrogen yang melepaskan dari α-karbon memiliki kemungkinan yang baik untuk disambungkan kembali ke oksigen negatif sebagian daripada karbon. Oleh karena itu, aldehida dan keton ada dalam larutan sebagai campuran dua isomer, bentuk keto , dan bentuk enol (mewakili alkohol tak jenuh - ene = ikatan rangkap, ol = alkohol). Kedua isomer, yang hanya berbeda dalam penempatan proton (dan ikatan rangkap) disebut tautomers . Kesetimbangan antara tautomers terletak jauh ke sisi keto membuat bentuk keto lebih termodinamik lebih disukai daripada enol. Proses interkonversi dari keto ke enol tautomer (diperlihatkan di bawah) disebut enolisasi , atau, kurang spesifik, tautomerisasi . Enol adalah perantara penting dalam banyak reaksi aldehida dan keton termasuk reaksi kondensasi karbonil.

Reaksi kondensasi karbonil terjadi antara dua mitra karbonil dan melibatkan penambahan nukleofilik dan substitusi-α. Satu karbonil dikonversi menjadi basa menjadi ion enolat nukleofilik, yang kemudian ditambahkan ke gugus karbonil elektrofilik dari senyawa kedua. Akibatnya, molekul pertama mengalami substitusi-α, sedangkan molekul kedua mengalami penambahan nukleofilik.

Kondensasi aldol adalah reaksi yang terjadi antara dua aldehid atau keton. Reaksi Aldol bersifat reversibel - awalnya menghasilkan β-hidroksi aldehida / keton dan kemudian produk-produk tidak jenuh α, β setelah dehidrasi. Ketika aldehid bereaksi dengan kondensasi aldol, ia bertindak baik sebagai elektrofil (dalam bentuk keto) dan nukleofil (dalam bentuk enol atau enolat). Misalnya, ketika asetaldehida diperlakukan dengan sejumlah katalis basa, dihasilkan ion enolat. Ion enolat lebih nukleofilik daripada enol karena bermuatan negatif. Ion enolat nukleofilik dapat bereaksi dengan gugus karbonil (elektrofil) dari molekul acetaldehida lain.Kedua spesies berada dalam labu yang sama yang berarti bahwa semua acetaldehyde tidak diubah menjadi enolate ion dan produk yang dihasilkan adalah 3-hydroxybutanal, yang mengandung gugus fungsi alkohol dan aldehida. Senyawa jenis ini disebut aldol , dari aldehida dan alkohol.

Dua dari empat reaksi umum gugus karbonil - substitusi karbonil dan substitusi α - berlangsung di bawah kondisi dasar dan melibatkan enolat-ion intermediet. Reaksi substitusi alfa membutuhkan padanan penuh dari basa kuat dan biasanya dilakukan sehingga senyawa karbonil dengan cepat dan sepenuhnya diubah menjadi ion enolatnya pada suhu rendah. Di sisi lain, reaksi kondensasi karbonil hanya memerlukan jumlah katalitik dari basa yang relatif lemah daripada setara penuh sehingga sejumlah kecil ion enolat dihasilkan dengan adanya senyawa karbonil yang tidak bereaksi. Setelah kondensasi terjadi, katalis dasar dibuat kembali.

Aldehida β-hidroksi atau keton yang terbentuk dalam reaksi aldol dapat dengan mudah didehidrasi untuk menghasilkan produk-produk tak jenuh α, β, atau enon terkonjugasi - air mengembun keluar dari reaksi ketika produk enon terbentuk.

Kondensasi aldol paling berguna jika kita hanya menggunakan satu jenis aldehida atau keton. Campuran kondensasi aldol antara dua aldehid atau keton yang berbeda umumnya memberikan campuran dari keempat kemungkinan produk karena kita tidak dapat dengan mudah mengontrol yang akan bertindak sebagai nukleofil dan yang akan bertindak sebagai elektrofil. Namun, reaksi campuran dapat berhasil jika salah satu dari dua molekul dalam donor yang sangat baik (sangat asam α-hidrogen - etil asetoasetat, misalnya) atau jika dapat bertindak hanya sebagai elektrofil (akseptor) karena tidak adanya α -hidrogen - benzaldehid atau formaldehida, misalnya.

Kondensasi aldol intramolekul dari 1,4 dan 1,5 diketon juga memberikan cara untuk membuat cincin beranggota lima dan enam. Sebagai contoh, perlakuan dasar 2,5-hexanedione menghasilkan produk siklopentenon. Mekanisme reaksi aldol intramolekul mirip dengan reaksi intermolekuler. Satu-satunya perbedaan adalah bahwa kedua donor anion karbonil nukleofilik dan akseptor karbonil elektrofilik sekarang berada dalam molekul yang sama.

Reaksi aldol sangat berguna dalam sintesis. Kapanpun molekul target mengandung β-hidroksi aldehida / keton atau gugus fungsi enon terkonjugasi, itu mungkin berasal dari reaksi aldol.

Kondensasi Claisen adalah kondensasi karbonil yang terjadi antara dua komponen ester dan memberikan produk β-keto ester. Kondensasi Claisen mirip dengan kondensasi aldol, tetapi bukannya aldehid yang bertindak sebagai elektrofil dan nukleofil, ester bertindak sebagai elektrofil dan nukleofil. Dalam kasus yang paling sederhana, dua mol etil asetat bereaksi di bawah kondisi dasar untuk menghasilkan β-keto ester, khususnya, etil 3-oksobutanoat, atau ester acetoacetic. Reaksi berlangsung dengan penambahan anion enolat (diciptakan oleh kondisi dasar deprotonasi α karbon) ke gugus karbonil ester lain, diikuti oleh perpindahan ion etoksida (kelompok meninggalkan yang baik). Campuran kondensasi Claisen antara dua ester yang berbeda berhasil hanya ketika salah satu dari dua molekul tidak memiliki hidrogen α asam (misalnya, etil format atau etil benzoat) dan, oleh karena itu, berfungsi hanya sebagai elektrofil (akseptor).

Kondensasi Clasen intramolekul, yang disebut reaksi siklisasi Dieckmann , menghasilkan β-keto ester siklik beranggota lima dan enam yang dimulai dari 1,6 dan 1,7 kali diester. Salah satu dari dua gugus ester diubah menjadi ion enolat, yang kemudian melakukan reaksi substitusi asil nukleofilik pada kelompok ester kedua di ujung lain dari molekul. Hasil produk β-keto ester siklik.

Ketika nukleofil karbon menambah akseptor α, β-unsaturated, reaksi Michael terjadi melalui penambahan konjugasi ke akseptor tak jenuh. Reaksi Michael terbaik terjadi antara donor yang relatif bersifat asam (β-keto ester atau β-diketones) dan akseptor unsaturated α, β yang tidak terganggu. Enamin yang diperoleh dari reaksi keton dengan amina sekunder juga merupakan donor Michael yang baik. Enamin secara elektronik mirip dengan enolat ion dan berperilaku dengan cara yang sama seperti ion enolat. Dalam reaksi Stork , misalnya, sebuah enamina menambah akseptor karbonil α, β-unsaturated dalam urutan tiga langkah untuk menghasilkan keton yang ditambahkan ke senyawa karbonil tak jenuh α, β dengan perpanjangan rantai karbon.

Reaksi kondensasi karbonil banyak digunakan dalam sintesis dan merupakan metode yang paling serbaguna untuk mensintesis molekul kompleks. Reaksi anoda Robinson , yang mengarah pada pembentukan sikloheksanon tersubstitusi, menunjukkan kegunaan reaksi kondensasi karbonil. Ketika β-diketon atau β-ketoester diperlakukan dengan keton α, β-tak jenuh, hasil produk tambahan Michael yang mengalami siklisasi aldol intramolekul. Misalnya, 3-Buten-2-satu bereaksi dengan etil asetoasetat untuk menghasilkan produk samping konjugasi Michael (1,5-diketon). Pengobatan dengan natrium etoksida mengubah produk Michael menjadi sikloheksen melalui kondensasi aldol intramolekul. Dalam sistem biologis, reaksi annulation Robinson terjadi selama sintesis hormon steroid tertentu.

Reaksi Aldol terjadi di banyak jalur biologis tetapi sangat umum dalam metabolisme karbohidrat di mana enzim yang disebut aldolase mengkatalisis penambahan ion enolat keton ke aldehida. Contoh reaksi aldolase-katalis terjadi dalam biosintesis glukosa ketika dihidroksioseton fosfat bereaksi dengan gliseraldehida 3-fosfat untuk menghasilkan fruktosa 1,6-bifosfat.

Kondensasi Claisen, seperti reaksi aldol, juga terjadi di sejumlah besar jalur biologis. Kondensasi Claisen adalah mekanisme dimana molekul hidrokarbon yang rumit seperti lipid, lemak, dan steroid disintesis dalam sistem biologis. Misalnya, Asetil koenzim A melakukan fungsi etil asetat, dan rantai panjang lipid dibangun dari unit dua atom karbon.

Nilai besar dari karbonilasi kondensasi adalah bahwa mereka adalah salah satu dari beberapa metode umum untuk membentuk ikatan karbon-karbon, sehingga memungkinkan untuk membangun molekul yang lebih besar dari molekul yang lebih kecil.

-        Asymmetric Synthesis Via Enolates

Pembentukan Enolat dapat dibentuk dengan menggunakan basa kuat ("kondisi keras") ataupun menggunakan asam Lewis dengan basa lemah ("kondisi lunak"):

Agar deprotonasi dapat terjadi, ikatan sigma alfa-C-H harus dapat bertumpang tindih dengan orbital pi* karbonil:

Jika katalis yang digunakan merupakan basa yang moderat seperti ion hidroksida atau sebuah alkoksida, reaksi aldol akan terjadi melalui serangan nukleofilik oleh enolat pada gugus karbonil molekul lain yang terstabilisasi oleh resonansi. Produk reaksi ini adalah garam alkoksida dari produk aldol. Aldol itu sendiri akan terbentuk dan dapat mengalami dehidrasi, menghasilkan senyawa karbonil tak jenuh. Gambar di bawah ini menunjukkan mekanisme sederhana untuk reaksi kondensasi aldehida yang dikatalisasikan oleh basa.

Reaksi aldol dengan katalis basa (diperlihatkan menggunakan −OCH3 sebagai basa).

Dehidrasi dengan katalis basa (kadang-kadang ditulis sebagai satu langkah tunggal).

Walaupun basa yang diperlukan hanyalah sedikit (sebagai katalis), namun biasanya digunakan basa kuat seperti LDA atau NaHMDS dengan kadar yang setara secara stoikimetri. Dengan demikian, pembentukan enolat menjadi takreversibel, dan produk aldol tidak akan terbentuk sampai alkoksi logam dari produk aldol terprotonasi pada langkah reaksi terpisah.

-        Ring-Forming Reactions

Reaksi pembentukan cincin atau reaksi penutupan cincin dalam kimia organik adalah istilah umum untuk berbagai reaksi yang memperkenalkan satu atau lebih cincin ke dalam molekul. Reaksi pembentukan heterocycle adalah reaksi yang memperkenalkan heterocycle baru. Kelas-kelas penting dari reaksi pembentukan cincin termasuk annulations dan cycloadditions .

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap 1 mitomycin C direduksi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi O karbonil elektropositif dan PEB berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Pada tahap 2 terjadi pelepasan -Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap. Pada tahap 3, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor. Pada tahap 4, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2, akhirnya terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya.

Sumber :

EC Ashby, J. Laemmle dan HM Neumann, Acc. Chem. Res. , 1973, 7 , 272–280.

B. Goldfuss, Sintesis (Stuttg). , 2005, 0 , 2271–2280.

            Pertanyaan :

1.    Pembentukan Enolat dapat dibentuk dengan menggunakan basa kuat ("kondisi keras") ataupun menggunakan asam Lewis dengan basa lemah ("kondisi lunak"). Apa yang terjadi Jika katalis yang digunakan merupakan basa yang moderat seperti ion hidroksida atau sebuah alkoksida ?

2.      Mengapa pada Michael Reaction Jalur reaksi didominasi oleh orbital, bukan elektrostatik ? dan bagaimana peranan HOMO dan LUMO ?